近日，中國科學院南海海洋研究所研究員劉永宏和周雪峰團隊、南方醫(yī)科大學教授唐斕團隊合作，在海洋藥物靶向治療腎臟疾病研究方面取得重要進展。相關(guān)成果在線發(fā)表于《藥學學報》英文刊。

靶向腎臟和提高成藥性的海洋藥物遞送系統(tǒng)示意圖（受訪者供圖）

海洋蘊藏著豐富的生物資源，海洋生物活性物質(zhì)不僅包含具有藥用潛力的天然產(chǎn)物，還包括廣泛用于輕工、食品和醫(yī)療等行業(yè)的生物功能材料。海洋多糖在藥物載體，特別是靶向藥物遞送中的優(yōu)勢越來越明顯。

研究團隊多年來從海洋微生物中篩選發(fā)現(xiàn)了一系列具有腎癌腎病治療潛力的粉蝶霉素糖苷類新穎藥物先導化合物，特別是粉蝶霉素糖苷S14在治療急性腎損傷中顯示了良好的開發(fā)前景。然而，由于靶向氧化應激的機制尚不清晰，且由于生物利用度原因，藥物在腎臟分布不足，限制了粉蝶霉素糖苷作為治療腎臟疾病的新藥研發(fā)。

團隊前期通過化學基因組學等手段，發(fā)現(xiàn)過氧化還原酶1（PRDX1）是調(diào)節(jié)受損腎臟氧化應激中的關(guān)鍵靶標。本研究進一步揭示了S14通過與PRDX1的Cys83結(jié)合增加過氧化物酶活性，并通過增加PRDX1核轉(zhuǎn)位激活Nrf2/HO-1/NQO1通路來抑制氧自由基產(chǎn)生，從而在急性腎損傷中發(fā)揮保護作用。

基于藥物先導物的藥代動力學和ADME/T成藥特性分析，設(shè)計一種靶向腎臟受損部位的藥物遞送系統(tǒng)是腎臟疾病精準治療的有效策略。本研究對海洋甲殼類動物來源的殼聚糖進行絲氨酸修飾和改造，構(gòu)建了一種pH敏感的靶向腎臟損傷分子 (KIM-1)的自組裝結(jié)構(gòu)的聚合物膠體，包裹具有疏水鏈的粉蝶霉素糖苷S14，“精準投遞”到腎臟受損部位，并在酸性的溶酶體環(huán)境中“定點釋放”。

該系統(tǒng)通過延長S14的血漿半衰期、改善藥-時曲線、增加藥物腎臟分布，減緩經(jīng)藥物代謝酶UGTs的生物轉(zhuǎn)化，顯著改善了S14的ADME和藥代動力學性質(zhì)，優(yōu)化了粉蝶霉素糖苷作為治療腎臟疾病先導藥物的成藥性。

該研究利用修飾改造的海洋多糖大分子，構(gòu)建海洋微生物來源藥物小分子的靶向遞送系統(tǒng)，闡明這個“高內(nèi)涵”的海洋藥物靶向治療腎臟疾病的新機制并優(yōu)化成藥性，從而為腎臟疾病治療提出新策略和特有的海洋智慧。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.03.005